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Issue 7, Dott. Francesco Chiappelli, Prof. emeritus UCLA Center for the Health Sciences

Dott. Francesco Chiappelli, Prof. Emer. UCLA Center for the Health Sciences. For comments, questions or the Italian version of these few thoughts, please contact: [email protected]

CoViD-19 pandemic as of 19 June 2020:

Globally  – Confirmed Cases: 8,731,700+; Fatalities: 461,430+; New cases (24 h): 27,180+ (0.311%)*

Italia – Confirmed Cases: 238,010+; Fatalities: 34,560+. New cases (24 h): 250+ (0.105%)*

US – Confirmed Cases: 2,290,830+; Fatalities: 121,300+. New cases (24 h): 27,180+ (1.186%)*

California – Confirmed Cases: 168,130+; Fatalities: 5,380+. New cases (24 h): 1,120+ (0.667%)*

Los Angeles County – Confirmed Cases: 78,240+; Fatalities: 3,020+. New cases (24 h): 17 (0.022%)*

Villa Scalabrini Confirmed Cases: 8 Residents, 12 Staff 

(publichealth.lacounty.gov)

*:  new cases as % of total cases – in a situation that is “flat,” where infection rates are controlled by public health measures, increased testing does not result in increased number of cases and the new cases as % of total cases metric falls, and will eventually approach 0.000..% when the infection spread is controlled. By contrast, in situations where infection is still rising, the metric of new cases as % of total cases rises as well, and can reach 1% and much higher, when the infection is out of control.  For example: 

Arizona: 6.95%; Brazil: 4.8%; Florida: 4.3%; India: 3.7% Oklahoma: 3.6%; Mexico: 3.4%; Texas: 2.8%; Philippines: 2.3%; Russia: 1.4% US: 1.2%; Portugal: 0.97%; California: 0.7%; UK: 0.5%; World: 0.3%; etc.

vs.

Germany: 0.28%; Belgium: 0.21%; NY State: 0.17%; Norway: 0.14%; Italy: 0.1%; Spain: 0.1%; LA County: 0.02%; Washington State: 0.004%; etc.

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Last December, the first cases of a new pulmonary disease were reported in Wuhan, China. In early January, less than seven months ago, the responsible etiologic agent, the second Corona virus of the SARS strain (SARS-Cov2) was identified and sequenced, and the pathology named the Corona Virus Disease of 2019 (CoViD-19). In the past seven months, CoViD-19 has become a fulminant and deadly pandemic, for  which we have no vaccine and no proven treatment, and which we can control only by strict public health measures (i.e., masks and facial covering, and physical distancing; and, when needed, quarantine).

As of today, we know a few things about the virus and the pathology it causes. We know, for example, that the Spike protein (S) of the virus is what binds to ACE2 receptors on human cells, and we know that then enzymes on the cell membrane clip S, allowing the virus to fuse with the membrane and infect the cell. We know that S is covered with sugar moieties, making it a glycoprotein, against which our immune system has great difficulty in building efficient antibodies, which hamper our ability to develop vaccines. We also know that most of the specific antibodies in convalescent plasma is against the virus nucleocapsid protein, not S, rendering even the use of convalescent plasma somewhat unreliable, or at least of unpredictable effectiveness. To be clear, we hear report almost every day of this new vaccine here, that new vaccine there: but de facto, we soon learn that the new antibody species do not bind well to S, are not sustained in time, and therefore are most likely not the ideal candidate for a vaccine. In brief, it may be several months before we can produce and distribute world-wide an efficient long-lasting vaccine.

We also know a bit about the life cycle of the virus: how its RNA is translated into protein, reverse transcribed into DNA for insertion into the host genome, and how it is shed. Therefore, we are actively working at developing new and improved anti-virals. But the fact of the matter is that we have not yet identified the gold standard anti-viral agent specific for SARS-Cov2.

With close to nine million confirmed cases of infection world-wide over the past several months, we have gathered a substantial body of evidence with respect to the disease itself. We know the virus causes a widespread spectrum of pathologies, and several experts are beginning to call it a syndrome, a set of diverse pathologies all sharing one common underlying causative agent (cf., HIV causes the human immunodeficiency syndrome, AIDS). 

Whether we speak of CoViD-19 or CoViS-19, the fact remains that, we know, infection with SARS-Cov2 can affect the brain and the central nervous system, the heart and the cardiovascular system, the lungs and pulmonary efficiency, the gastrointestinal tract, the liver and kidneys, as well as certain fundamental physio-biochemical processes, including blood coagulation. Many patients, indeed, die of widespread thrombi (i.e., blood clots) and micro-thrombi throughout the body, consequential to the immune response to SARS-Cov2. 

Perhaps because of the very masked nature of the S protein, the anti-viral immune response (i.e., cytotoxic T cells) becomes impaired soon after infection – but impaired in a characteristic manner: the cells do not become non-responsive (i.e., anergic), or dead by necrosis or apoptosis (i.e., programmed cell death), rather they appear “exhausted.” T cells of CoViD-19 patients appear to have exhausted their cellular energy. Yet, the immune system “sees” this viral infection, and must respond. But it now responds, if you will, in an unregulated manner (because the regulatory T cells are incapacitated). Lots of factors, known as cytokines, are produced.  Their role is – under controlled conditions – to stimulate and to repress each other as needed to bring about a balanced cellular immune response. When the immune response is not regulated (i.e., inactive regulatory T cells), this cytokine release seemly occurs as a never-ending tsunami of sorts, a storm of very potent factors that are very toxic. It is this cytokine storm that afflicts the patients with most severe CoViD-19 by damaging the lungs often beyond repair, by triggering the blood clotting responsible for multiple thrombi, and by causing the many other pathologies we see in these patients.  Even the patients who recover from SARS-Cov2 infection show long-lasting signs and scarring from CoViD-19, from structural destruction of the lung functional architecture, to deficiency of the cardiac muscle, to – most likely, although the evidence is inconclusive at this point – serious and permanent neurological and cognitive dysfunctions. All these long-lasting sequelae of CoViD-19 can be traced back to the destructive effects of the cytokine storm

Drs. Horby and Landray and their clinical research collaborators from Oxford University reasoned months ago that, since one main problem of CoViD-19 is the cytokine storm, perhaps blunting cytokine production could decrease CoViD-19 morbidity and mortality. Their reasoning was based largely on the extensive body of research on the immune-regulatory role of natural steroids, such as glucocorticoid (GC), that stemmed from the seminal work of Professors Allan Munck and Paul Guyre (Dartmouth Univ.) in the mid-1980’s. They had shown that dexamethasone (DEX), the synthetic form of GC, which is more stable than GC, could effectively regulate cellular immune responses by blocking the production of those cytokines that push the system forward and their receptors on human cells, while boosting the production of those cytokines that suppress the response. In other words, steroids such as GC and DEX could finely regulate cellular immunity: yes, steroids block inflammation, but more than that,  they act very specifically to regulate the functional response of immune cells. In fact, research, including mine over several decades, demonstrated that steroids (GC and DEX, and others) are part of a fine immune physiological regulatory loop, now known as neuroendocrine-immune modulation. 

The Oxford group ran a Randomized Evaluation of CoViD-19 Therapy (RECOVERY) trial to test whether DEX — which is a widely used in clinical medicine word-wide, is cheap, easily available and (relatively) safe — could be beneficial to CoViD-19 patients.  The results are promising, and suggest that DEX can indeed reduce CoViD-19 severity and mortality. Specifically, the study of over 2,000 patients who received low-dose DEX, compared to about 4,000 patients who received standard care, showed that DEX treatment reduced the death rate of CoViD-19 patients on ventilators by about one-third, and reduced the risk of death for patients needing oxygen by close to one-fifth. That means that, in the US alone, DEX treatment could have saved 25,000+ lives over the past three months alone: a staggering fact!

The drug DEX seems, the researchers stated, “to reduce the damage from a hyperactive immune reaction called cytokine storm.” 

Quod erat demonstrandum!

Pandemia CoViD-19 al 19 giugno 2020:

A livello globale – Casi confermati: 8.731.700+; Morti: 461.430+; Nuovi casi (24 ore): 27.180+ (0,311%)*

Italia – Casi confermati: 238.010+; Morti: 34,560+. Casi nuovi (24 ore): 250+ (0,105%)*

Stati Uniti – Casi confermati: 2.290.830+; Decessi: 121,300+. Casi nuovi (24 ore): 27.180+ (1,186%)*

California – Casi confermati: 168.130+; Decessi: 5,380+. Casi nuovi (24 ore): 1.120+ (0,667%)*

Contea di Los Angeles – Casi confermati: 78.240+; Decessi: 3,020+. Casi nuovi (24 ore): 17 (0,022%)*

Villa Scalabrini – Casi Confermati: 8 residenti, 12 dipendenti 

(salute.pubblica.lacounty.gov)

*: nuovi casi in % sul totale dei casi – in una situazione “piatta”, in cui i tassi di infezione sono controllati da misure di salute pubblica, l’aumento dei test non comporta un aumento del numero di casi e i nuovi casi in % sul totale dei casi diminuisce, e alla fine si avvicinerà allo 0,000..% quando la diffusione dell’infezione è sotto controllo. Al contrario, in situazioni in cui l’infezione è ancora in aumento, anche la metrica dei nuovi casi in % sul totale dei casi aumenta, e può raggiungere l’1% e molto di più, quando l’infezione è fuori controllo. Ad esempio: 

Arizona: 6,95%; Brasile: 4,8%; Florida: 4,3%; India: 3,7% Oklahoma: 3,6%; Messico: 3,4%; Texas: 2,8%; Filippine: 2,3%; Russia: 1,4% USA: 1,2%; Portogallo: 0,97%; California: 0,7%; Regno Unito: 0,5%; Mondo: 0,3%; ecc.

vs.

Germania: 0,28%; Belgio: 0,21%; Stato di NY: 0,17%; Norvegia: 0,14%; Italia: 0,1%; Spagna: 0,1%; Contea di Los Angeles: 0,02%; Stato di Washington: 0,004%; ecc.

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Lo scorso dicembre, i primi casi di una nuova malattia polmonare furono segnalati a Wuhan, in Cina. All’inizio di gennaio, meno di sette mesi fa, fu identificato e sequenziato l’agente eziologico responsabile, il secondo virus Corona del ceppo SARS (SARS-Cov2), e la patologia fu denominata Malattia del Corona Virus del 2019 (Corona Virus Disease of 2019: CoViD-19). Negli ultimi sette mesi, il CoViD-19 è diventato una pandemia fulminante e mortale, per la quale non disponiamo di alcun vaccino e alcun trattamento provato, e che possiamo controllare solo attraverso rigorose misure di salute pubblica (ad esempio, mascherine e copertura facciale, e distanziamento fisico; e, quando necessario, quarantena).

Ad oggi, sappiamo alcune cose sul virus e sulla patologia che provoca. Sappiamo, per esempio, che la proteina Spike (S) del virus è ciò che si lega ai recettori ACE2 sulle cellule umane, e sappiamo che poi gli enzimi sulla membrana cellulare agganciano S, permettendo al virus di fondersi con la membrana e infettare la cellula. Sappiamo che S è coperto di porzioni di zucchero, che lo rende una glicoproteina, rispetto alla quale il nostro sistema immunitario ha grandi difficoltà a costruire anticorpi efficienti, cosa che ostacola la nostra capacità di sviluppare vaccini.

Sappiamo anche che la maggior parte degli anticorpi specifici nel plasma convalescente è contro la proteina del virus nucleocapside, non contro S, rendendo anche l’uso del plasma convalescente in qualche modo inaffidabile, o almeno di efficacia imprevedibile. Per essere chiari, sentiamo riportare quasi ogni giorno di questo nuovo vaccino qui, di quel nuovo vaccino là: ma de facto, apprendiamo presto che le nuove specie di anticorpi non si legano bene alla S, non sono resistenti nel tempo, e quindi molto probabilmente non sono il candidato ideale per un vaccino. In breve, potrebbero passare diversi mesi prima di poter produrre e distribuire in tutto il mondo un vaccino efficace e di lunga durata.

Conosciamo anche un po’ il ciclo di vita del virus: come il suo RNA viene tradotto in proteine, trascritto al contrario nel DNA per l’inserimento nel genoma dell’ospite e come viene eliminato. Pertanto, stiamo lavorando attivamente allo sviluppo di nuovi e migliori antivirali. Ma il fatto è che non abbiamo ancora identificato l’agente antivirale specifico standard per la SARS-Cov2.

Con quasi nove milioni di casi confermati di infezione in tutto il mondo negli ultimi mesi, abbiamo raccolto una notevole quantità di prove relative alla malattia. Sappiamo che il virus causa un ampio spettro di patologie, e diversi esperti stanno iniziando a chiamarla sindrome, un insieme di diverse patologie che condividono tutte un agente causale comune (l’HIV causa la sindrome da immunodeficienza umana, l’AIDS).

Che si parli di CoViD-19 o CoViS-19, resta il fatto che, come sappiamo, l’infezione da SARS-Cov2 può colpire il cervello e il sistema nervoso centrale, il cuore e il sistema cardiovascolare, i polmoni e l’efficienza polmonare, il tratto gastrointestinale, il fegato e i reni, così come alcuni processi fisio-biochimici fondamentali, tra cui la coagulazione del sangue. Molti pazienti, infatti, muoiono di trombi (cioè di coaguli di sangue) e microtrombi diffusi in tutto il corpo, conseguenti alla risposta immunitaria alla SARS-Cov2.

Forse a causa della natura molto mascherata della proteina S, la risposta immunitaria antivirale (cioè le cellule T citotossiche) diventa compromessa subito dopo l’infezione – ma compromessa in modo caratteristico: le cellule non diventano non reattive (cioè anergiche), o morte per necrosi o apoptosi (cioè morte cellulare programmata), piuttosto appaiono “esaurite”. Le cellule T dei pazienti con CoViD-19 sembrano aver esaurito la loro energia cellulare. Eppure, il sistema immunitario “vede” questa infezione virale e deve rispondere. Ma risponde, se volete, in modo non regolato (perché le cellule T regolatrici sono incapaci). Molti fattori, noti come citochine, vengono prodotti.  

Il loro ruolo è – in condizioni controllate – quello di stimolare e di reprimersi l’un l’altro come è necessario per ottenere una risposta immunitaria cellulare equilibrata. Quando la risposta immunitaria non è regolata (cioè abbiamo le cellule T regolatrici inattive), questo rilascio di citochine sembra avvenire come una sorta di tsunami senza fine, una tempesta di fattori molto potenti e molto tossici. È questa tempesta di citochine che affligge i pazienti con il CoViD-19 più grave, danneggiando i polmoni spesso in modo irreparabile, innescando la coagulazione del sangue responsabile di trombi multipli e causando le molte altre patologie che vediamo in questi pazienti.  

Anche i pazienti che si riprendono dall’infezione da SARS-Cov2 mostrano segni duraturi e cicatrici da CoViD-19, dalla distruzione strutturale dell’architettura funzionale polmonare, alla carenza del muscolo cardiaco, fino – molto probabilmente, anche se le prove su questo punto sono inconcludenti – a gravi e permanenti disfunzioni neurologiche e cognitive. Tutte queste sequele di lunga durata del CoViD-19 possono essere ricondotte agli effetti distruttivi della tempesta di citochine.

I dottori Horby e Landray e i loro collaboratori di ricerca clinica dell’Università di Oxford hanno ipotizzato mesi fa che, poiché uno dei problemi principali del CoViD-19 è la tempesta di citochine, forse smussare la produzione di citochine potrebbe diminuire la morbilità e la mortalità del CoViD-19. Il loro ragionamento era basato in gran parte sul vasto corpo di ricerca sul ruolo immuno-regolatore degli steroidi naturali, come il glucocorticoide (GC), che derivava dal lavoro determinante dei professori Allan Munck e Paul Guyre (Dartmouth Univ.), a metà degli anni Ottanta.

Essi avevano dimostrato che il desametasone (DEX), la forma sintetica di GC, che è più stabile di GC, potrebbe efficacemente regolare le risposte immunitarie cellulari bloccando la produzione di quelle citochine che spingono il sistema in avanti e i loro recettori sulle cellule umane, aumentando invece la produzione di quelle citochine che sopprimono la risposta. In altre parole, gli steroidi come GC e DEX potrebbero regolare finemente l’immunità cellulare: sì, gli steroidi bloccano l’infiammazione, ma soprattutto agiscono in modo molto specifico per regolare la risposta funzionale delle cellule immunitarie. Infatti, la ricerca, compresa la mia nel corso di diversi decenni, ha dimostrato che gli steroidi (GC e DEX, e altri) fanno parte di un fine ciclo di regolazione fisiologica del sistema immunitario, ora noto come modulazione neuroendocrino-immunitaria.

Il gruppo di Oxford ha condotto uno studio di valutazione randomizzata della terapia CoViD-19 (RECOVERY) per verificare se il DEX – che è ampiamente utilizzato nella medicina clinica a livello mondiale, è economico, facilmente disponibile e (relativamente) sicuro – possa essere utile per i pazienti affetti da CoViD-19. I risultati sono promettenti e suggeriscono che il DEX può effettivamente ridurre la gravità e la mortalità del CoViD-19. 

In particolare, lo studio di oltre 2.000 pazienti che hanno ricevuto DEX a basse dosi, rispetto a circa 4.000 pazienti che hanno ricevuto cure standard, ha dimostrato che il trattamento DEX ha ridotto il tasso di mortalità dei pazienti con CoViD-19 con ventilatori di circa un terzo, e ha ridotto il rischio di morte per i pazienti che necessitano di ossigeno di quasi un quinto. Ciò significa che, solo negli Stati Uniti, il trattamento DEX avrebbe potuto salvare oltre 25.000 vite negli ultimi tre mesi: un fatto sconcertante!

Il farmaco DEX sembra, hanno dichiarato i ricercatori, “ridurre i danni di una reazione immunitaria iperattiva chiamata tempesta di citochine”. 

Quod erat demonstrandum!

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