Ventura's team (Photo courtesy of Mario Ventura)

Filling information and sequencing gaps to finally record the human genome in full. Prestigious journal Science aptly called such an extraordinary step forward in research – which will enable us to understand the whole functional spectrum of our genetic patrimony, opening up an immense new field of investigation – “Filling the Gaps.” Thanks to this discovery, incredible advances can now be achieved in fields such as that of personal genomics, or in the diagnosis of illnesses considered, up to today, impossible to recognize. It’ll open the doors to the personalization of medicine and medications, but also to a better and fuller understanding of people’s evolutionary and genetic history.

An incredible result, achieved by the Telomere to Telomere (T2T) association, led by researchers from Maryland’s National Human Genome Research Institute – which is also the project’s main financer – from the University of California Santa Cruz and from the University of Washington in Seattle, where professor Mario Ventura, who was joined by an Italian team from the Università di Studi di Bari, works.

Mario Ventura at work in his office (Photo courtesy of Mario Ventura)

Since the first working draft of a human genome sequence was assembled in 2001, the scale of which was not by chance compared to the moon landing, genomics research has led to enormous advances in the understanding of human biology. Nevertheless, crucial areas,  accounting for some 8% of the human genome, had remained hidden from scientists due to the limitations of DNA sequencing technologies.

“These parts that we haven’t been able to study for 20-plus years are important to our understanding of how the genome works, of genetic diseases, of human diversity and evolution,” Karen Miga assistant professor of bio-molecular engineering at UC Santa Cruz said.

Also, UW Medicine scientists were among the leading contributors to the publication of the first complete, gapless sequence of the three billion bases (or ‘letters’) of a human genome.

The lab of Evan Eichler, professor of genome sciences at the University of Washington in Seattle, was one of the major contributors to the main paper “The complete sequence of the human genome.”

Eichler was part of the original Human Genome Project but when the conclusion of the first human genome sequence project was declared, after 20 years, parts were missing. “We were missing pieces of the puzzle. 95% of it was solved, but getting that last 5% was so important because I believe – Eichler said – so much of what we don’t understand about disease, or we don’t understand about evolution, is disproportionately represented in that 5% of the genome we didn’t sequence first off.”

Mario Ventura (left) with Evan E. Eichler, co-author of the Science article (Photo courtesy of Mario Ventura)

The complete portrait of the human genome offers complete sequences of all 23 human chromosomes, end-to-end. “Finishing the sequence was like putting on a new pair of glasses when everything looked blurry,” Adam Phillippy, one of T2T’s leaders and a senior researcher at NHGRI, National Human Genome Research Institute, said.

Now we have the first comprehensive view of highly identical, large repeat regions, called segmental duplications, and their variation in human genomes. These areas of the genome are critical to

understanding human evolution and genetic diversity, as well as resistance or susceptibility to many diseases. Of the 20,000 genes in the human genome, about 950 originate in segmental duplications.

These segmental duplications were among the last regions of the human genome assembly to be fully sequenced, due to their complexity.

In this context, the contribution of Italian researchers, all specialized in the study of chromosomes and segment duplications was fundamental. “We are experts in this field and we brought our expertise to the research group: a perfect match because in the US, they read the book, but we put the pages in the right order.”

Mario Ventura, 47, teaches in the biology department at the Università di Bari Aldo Moro and in the genome science department at the University of Washington, as an affiliate professor. He explains to us how genome research has an absolute value, and how it will change the “future of biology.”

Having the full and error-free sequencing of the human genome is key if we want to understand the entire extent of genomic variability, that is, how human DNA is different from one person to another, and to identify with precision all the mutations that cause genetic illnesses, including those which, until a handful of weeks ago, were in the areas of our genome with an incomplete sequencing.

Up to now, Ventura explains, “Human genome was like a book with many pages missing. It was full of holes. Now, it’s finally complete. It’s fully written and we can read it because all of its pages are in the right order and there is nothing unknown about it anymore.”

The University of Bari is the only Italian third-level institution to take part in this prestigious international research project, led by the University of Washington School of Medicine, Johns Hopkins University, University of California Santa Cruz, and the National Human Genome Research Institute.  The experience accrued by the Washington lab has been determinant for the Italian team. Professor Francesca Antonacci, one of the geneticists in Ventura’s team (she has been, just like Ventura, a postdoctoral fellow with Eichler, and also ISSNAF finalist for the Young Investigator Award 2012), confirms it. Back then, she was already involved in revolutionary research that enabled the reading of long portions of DNA: “I was able to apply personally state of the art techniques, which were not available in Italy, yet, and also to interact with incredibly talented researchers.”

Professor Ventura, you studied in the US thanks to a Fullbright Scholarship. You still teach in the US today, but you came back to Italy. What has your American experience taught you?

I believed it’s been fundamental because it taught me to approach research in a way that was totally different from how we’d approach it in Italy 20 years ago, when I started. In Italy, we’d focus on the detail, not on the big picture. But when you do research at the highest level, you must look at the big picture. You must look up and see what’s around. However, I must say that, in the last few years, research has changed and evolved in Italy, too, it has embraced this outlook.”

Francesca Antonacci (Photo courtesy of Francesca Antonacci)

We need to learn how to look at “the big picture,” but they need our skills in the US…

Italian students are as good as the Americans. When I send my doctoral candidates to the US, the first thing everyone notice is how prepared they are. Taking exams with me it’s not a stroll in the park, but my students understand well why: the knowledge and skills they learn now, is what will make or break their career in the future. Professor Antonacci – who, just like me, studied with professor Eichler – and I are in charge of an MA in citogenetics at the University of Bari, a highly specialized course on the study of chromosomes. We believe in it because we understood this is a very sought-after specialization.

Considering your very prestigious outcomes, do you think we’d have more “made in Italy” results if there were more investments in research in our country?

Definitely, but you always have to remember that there is a lot at stake. It’s not only a matter of having more money, something in Italy often is short, but also of being available to move, to invest a lot of time and a lot of energy. Both myself and a good part of my team have worked four or five years abroad before coming back to Italy, and we’ve been seeing the results of it because we didn’t only increase our knowledge, but we also created the right connections. I work in Bari and Washington and this certainly helps the collaboration between Italy and the US team.

What’s the most fascinating aspect of this research, in your opinion?

There are many, but probably the opportunity to work with many different minds, each of them dealing with different things, all at the same level and with the same importance. You can get in touch with different ways of thinking and invest in science in manners not necessarily like those you’re used to. And then, the result. When we realized how, thanks to new technologies, we could finally solve problems we couldn’t solve before, I mean… things that we didn’t even know existed … we understood that what we were working on was to change the future of biology as a whole and not only of genetics.

How does it feel to see your research on the cover of Science?

It’s an incredible achievement. It’s worth all the effort you put into your work. When you reach such results, you feel working hard paid back.

What’s the next step in genome research going to be?

Results, an incredible wave of results. Today, we’re just at the beginning of the story. Everyone will be inspired by it. There are going to be researchers working on many different aspects of the human genome, and those studies will inspire more studies. This is the first book of a series that has the potential to be incredibly lengthy because each thing we know today and we didn’t know yesterday is bound to open a new research field.

Will the collaboration between the University of Bari research team and that in the US keep going?

Our collaboration has been going on for 20 years already, and I think it’s going to last many more. America’s technology and our ability to put in order what they produce is the key to a long-lasting collaboration.

The cover of Science presenting Ventura and his team’s article (Photo courtesy of Mario Ventura)

What do you think is going to happen, in 20 years,  thanks to your research?

We’ll probably get answers to the many questions we have about genetic illnesses; we’ll have personalized therapies. Thanks to pharmacogenomics, we will be able to know how each person responds to treatment, based on their genetic sequencing. We’ll be able to create a personalized therapeutic plan. If I know the book well, finding the right chapter or sentence is going to be easier.

Are we going towards personalized medicine?

We’ve read the complete genome of a cellular line. Now, we know all the letters and pages of the book. If we take two people, we won’t find the same sentences – let’s say – on page 5, but we’ll be able to find and read page 5 and understand the differences in the text.

From reading genes to writing… Do you think there are risks?

I don’t see negatives in knowledge. Of course, the way it is used, it’s up to us. Einstein didn’t know how his theory of relativity was to be used, either. Right now, however, we’re only looking at, not touching, the human genome.

Riempire i vuoti informativi, colmare le lacune del sequenziamento e arrivare a scrivere il testo completo del genoma umano. Sulla prestigiosa rivista Science, s’intitola “Filling the Gaps” lo straordinario passo in avanti per la ricerca che permetterà di comprendere tutte le sfumature funzionali del nostro corredo genetico spalancando un campo di studi enorme. Consentirà progressi incredibili nel campo della personal genomics e nella diagnosi di malattie finora impossibili da riconoscere. Aprirà le porte alla personalizzazione della medicina e dei farmaci ma anche alla comprensione della storia evolutiva e della genetica delle popolazioni.

A firmare l’impresa il consorzio Telomere to Telomere (T2T), guidato dai ricercatori del National Human Genome Research Institute del Maryland, principale finanziatore dello studio, dell’Università della California di Santa Cruz e dell’Università di Washington a Seattle, per cui lavora anche il prof. Mario Ventura che ha partecipato alle ricerche con il team italiano dell’Università degli Studi di Bari.

Da quando la prima bozza di lavoro di una sequenza del genoma umano venne assemblata nel 2001,
la cui portata non a caso fu paragonata allo sbarco sulla Luna, la ricerca genomica ha portato a enormi progressi nella comprensione della biologia umana. Tuttavia, regioni cruciali che rappresentano circa l’8% del genoma umano erano rimaste nascoste agli scienziati a causa dei limiti delle tecnologie di sequenziamento del DNA. “Queste parti che non siamo stati in grado di studiare per oltre 20 anni sono importanti per la nostra comprensione del funzionamento del genoma, delle malattie genetiche, della diversità umana e dell’evoluzione”, ha detto Karen Miga, assistente professore di ingegneria biomolecolare alla UC Santa Cruz.

Anche gli scienziati della UW Medicine sono stati tra i principali contributori alla pubblicazione della prima sequenza completa e senza lacune dei tre miliardi di basi (o ‘lettere’) di un genoma umano. Il laboratorio di Evan Eichler, professore di Scienze del Genoma all’Università di Washington, è stato uno dei principali collaboratori del paper principale “La sequenza completa del genoma umano”. Aveva già partecipato alla prima mappatura del genoma ma da quando fu dichiarata la conclusione del progetto, dopo 20 anni di lavoro, ha sempre ambito all’ultimo miglio. “Altrimenti, ci mancano dei pezzi del puzzle. Il 95% del puzzle era risolto ma quell’ultimo 5% era così importante perché credo – ha detto Eichler – che molto di ciò che non capiamo sulla malattia, o non capiamo sull’evoluzione, è sproporzionatamente rappresentato in quel 5% del genoma che non abbiamo sequenziato prima”.

Il ritratto completo del genoma umano oggi include le sequenze complete di tutti i 23 cromosomi umani, da un capo all’altro. “Finire la sequenza è stato come mettere un nuovo paio di occhiali quando tutto appariva sfocato” ha detto Adam Phillippy, uno dei leader di T2T e ricercatore senior del National Human Genome Research Institute.
Ora è possibile osservare la prima panoramica completa delle grandi regioni ripetute altamente identiche, chiamate duplicazioni segmentali, e la loro variazione nei genomi umani. Queste aree del genoma sono fondamentali per comprendere l’evoluzione umana e la diversità genetica, così come la resistenza o la suscettibilità a molte malattie. Dei 20.000 geni del genoma umano, circa 950 hanno origine in duplicazioni segmentali. Queste duplicazioni sono state tra le ultime regioni ad essere completamente sequenziate, a causa della loro complessità.

Fondamentale in proposito è stato il contributo dei ricercatori italiani, specializzati proprio nello studio di cromosomi e duplicazioni segmentali in cui si localizzano geni che, quando mutati, possono predisporre a malattie genetiche. “Siamo esperti in questo studio e abbiamo portato la nostra expertise nel gruppo di ricerca: un connubio perfetto perché in America leggono il libro e noi mettiamo in ordine le pagine del libro”.

Mario Ventura, 47 anni, insegna nel Dipartimento di Biologia dell’Università di Bari Aldo Moro e nel Dipartimento di Scienze del Genoma dell’Università di Washington come Affiliate professor. Ci spiega che la ricerca sul genoma ha un rilievo assoluto tanto da segnare il “futuro della biologia”.
Disporre della sequenza completa e priva di errori è fondamentale per comprendere l’intero spettro della variabilità genomica ovvero come il DNA differisca da persona a persona, e per identificare con precisione tutte le mutazioni alla base delle malattie genetiche, anche quelle che fino a ieri erano localizzate in regioni del nostro genoma la cui sequenza era incompleta.

Finora, dice Ventura “il genoma umano era un libro con le pagine strappate, pieno di buchi. Ora è un libro completo, è tutto scritto e si può leggere, le pagine sono state messe in ordine e non ci sono più zone incognite”.

Bari è l’unico Ateneo italiano nel team di questa prestigiosa ricerca internazionale guidata da University of Washington School of Medicine, Johns Hopkins University, University of California Santa Cruz, National Human Genome Research Institute. Ma proprio l’esperienza nel Laboratorio di Washington è stata determinante per gli scienziati italiani. Lo conferma la prof.ssa Francesca Antonacci, genetista nel team di Ventura, che come lui ha studiato da Postdoctoral fellow (peraltro diventando finalista ISSNAF dello Young Investigator Award 2012) con Eichler. Già allora guidava la ricerca con soluzioni rivoluzionarie che permettevano di leggere lunghi tratti di DNA: “Ho potuto usare in prima persona tecniche all’avanguardia che non erano ancora disponibili in Italia e interfacciarmi con ricercatori di altissimo livello”.

Prof. Ventura, con una borsa di studio Fulbright Research ha studiato in America, dove oggi insegna, ma è tornato in Italia. Cosa le ha insegnato l’esperienza americana?
Sono convinto che sia stata fondamentale perché mi ha insegnato a fare ricerca in modo diverso da come si faceva in Italia vent’anni fa, quando ho iniziato. Da noi si guardava il piccolo non l’insieme. Secondo me nella ricerca ad alti livelli bisogna imparare a guardare ad ampio spettro, ad alzare gli occhi e a vedere cosa c’è intorno. Devo però dire che negli ultimi anni la ricerca si è evoluta anche in Italia, è andata verso quest’apertura.

Ci manca lo “sguardo ampio” ma negli Usa hanno bisogno delle nostre competenze.
La preparazione degli studenti italiani non ha nulla da invidiare. Quando mando i miei dottorandi negli Usa, la prima cosa che notano è proprio che sono più preparati. Agli esami universitari non sono ‘dolce di sale’ come si dice in gergo, ma gli studenti capiscono il senso: sanno che la formazione che costruiscono oggi sarà la merce di scambio del domani. Con la prof.ssa Francesca Antonacci, che come me ha studiato con il prof. Eichler, coordiniamo a Bari un master in Citogenetica che è una scuola di formazione altamente professionalizzante nello studio dei cromosomi perché abbiamo capito che questa è una competenza molto ricercata.

Visti i vostri esiti così prestigiosi, ci sarebbero più risultati made in Italy se ci fossero più investimenti in ricerca?
Certamente, ma va tenuto presente che c’è da mettersi in gioco tanto. Non basta avere una maggiore disponibilità economica, che in Italia spesso manca, ma occorre avere voglia di muoversi, d’investire tempo ed energie. Sia io sia altri componenti del mio team siamo stati 4-5 anni all’estero prima di tornare in Italia e questo sta dando frutti perché, oltre a potenziare le nostre competenze, abbiamo potuto creare le connessioni giuste. Lavoro a Bari e a Washington e la mia doppia assegnazione ha agevolato il ponte di collaborazione con il team statunitense.

Qual è l’aspetto che l’ha affascinata di più in questa ricerca?
Tra i tanti aspetti, la possibilità di confrontarsi con tante teste che si occupano di cose diverse, messe tutte sullo stesso piano. Permette di mettersi a contatto con modi di pensare differenti, d’investire nella scienza in modi diversi dal nostro. E poi il risultato. Quando ci siamo resi conto che con queste tecnologie riuscivamo a risolvere punti che erano incogniti, nel senso che nemmeno si sapeva che esistevano, abbiamo capito che il dato che stavamo producendo avrebbe fatto il futuro della biologia, non solo della genetica, disciplina di cui mi occupo.

Cosa significa vedere la propria ricerca sulla copertina di Science?
Una grande soddisfazione. Ripaga di tanto impegno ma quando si arriva a questi traguardi senti che la fatica ha dato i suoi frutti.

Il prossimo passo rispetto alla ricerca sul genoma.
Ci saranno una marea di risultati. Oggi siamo all’inizio del racconto, ognuno prenderà spunti da questa storia. Ci saranno ricercatori che lavoreranno su aspetti diversi del genoma che poi daranno il via ad altri studi. Direi che questo è il primo libro di una collana che potrà essere lunghissima perché ci saranno tantissime cose che ora si sanno e di cui prima si ignorava persino l’esistenza, e tutte apriranno nuovi campi d’indagine.

La collaborazione tra il gruppo di ricerca dell’Università di Bari e gli Usa continuerà?
Sono già 20 anni che abbiamo questa collaborazione e credo che continuerà per molti altri anni. La loro componente tecnologica e la nostra capacità di mettere in ordine ciò che producono le loro tecnologie, credo sia il connubio perfetto per lavorare insieme a lungo.

Tra 20 anni cosa può succedere grazie a questa ricerca?
Potremo avere molte risposte ai tanti quesiti posti dalle malattie genetiche, di cui non conosciamo i geni responsabili. Si parlerà di terapie personalizzate. La farmacogenomica permetterà di sapere come ciascuno risponderà ai trattamenti farmacologici sulla base del proprio sequenziamento genomico. Se ho piena conoscenza del libro, posso sapere dove andare a trovare il capitolo, la frase che mi serve, e strutturare un piano terapeutico personalizzato.

Il genoma cambia da individuo a individuo. Si va verso una medicina personalizzata.
Abbiamo a disposizione il genoma completo di una linea cellulare. Ora conosciamo tutte le lettere e tutte le pagine presenti sul libro. Se prendiamo due persone, non troveremo le stesse frasi a pagina 5 ma sappiamo che dovremo leggere pagina 5 e capiremo le differenze di testo.

Dalla lettura dei geni alla scrittura. Intravede pericoli?
Non vedo aspetti negativi nella conoscenza. Ovviamente come la conoscenza verrà utilizzata, dipende dall’uomo. Anche Einstein non aveva idea di come sarebbe stata usata la sua teoria della relatività. Al momento, comunque, non stiamo toccando ma solo vedendo il genoma.

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